10 Jan. Prozessvalidierung in der Pharmaindustrie

Als Patienten erwarten wir, dass die Medikamente, die wir in der Apotheke und von Ärzten erhalten, sicher und wirksam sind. Dieses Vertrauen beruht auf einem strengen System der Qualitätssicherung, dessen Herzstück die Prozessvalidierung ist.

Doch was bedeutet dieser Begriff eigentlich?

Im Kern geht es darum, dokumentierte Nachweise dafür zu erbringen, dass ein Herstellungsprozess – innerhalb von zuvor festgelegten Anforderungen – in der Lage ist, wiederholt und zuverlässig ein stets gleichbleibendes Produkt mit der geforderten Qualität zu erzeugen.

Dabei reicht es nicht aus, nur das Endprodukt zu prüfen. Die Anforderungen sind in jeden einzelnen Prozessschritt zu integrieren.

➔ Die Validierung ist die Versicherung für den Patienten, dass der Herstellungsprozess von Arzneimitteln jedes Mal exakt gleich durchgeführt wird und stets die gleichen Ergebnisse liefert.

🏠 Vergleichbar mit einem Hausbau von der Planung über die Fertigstellung bis zu später anfallenden Sanierungs- und Renovierungstätigkeiten.

In diesem Blogpost bekommen Sie einen Überblick darüber, welche Schritte bei der Validierung eines Prozesses in einem Pharmaunternehmen zu beachten sind. Die entsprechende Leitlinie hierfür ist dern „EudraLex Volume 4, Annex 15“.

1. Organisation und Planung:

Die Validierung eines Prozesses in der Pharmaindustrie erfolgt meist mehrstufig und muss zu Beginn sorgfältig geplant werden.

Folgende Punkte sind hierfür maßgeblich:

Validierungsmasterplan (VMP):
Das übergeordnete Dokument, in dem alle Schlüsselelemente des gesamten Validierungsprogramms festgelegt werden.
Unter anderem sollten hier die organisatorische Struktur, die Strategie sowie die Leitlinien zur Entwicklung von Akzeptanzkriterien beschrieben werden.

Prozessanforderungen:
Es sollte unmissverständlich formuliert werden, welche Anforderungen der Prozess erfüllen muss – dies gilt sowohl für den Gesamtprozess als auch für die einzelnen Teilschritte.

➔ Eine sorgfältige Anforderungsdefinition ist ein absolutes Muss!

Lesen Sie dazu unseren Blogpost unter: Requirements Engineering im GxP-Umfeld – warum gute Anforderungen Gold wert sind

Qualitätsrisikomanagement (QRM):
Eine risikobasierte Betrachtung aller notwendigen Schritte, der möglichen Einflüsse und Risiken bildet die Grundlage für fundierte Entscheidungen über Umfang und Tiefe von Validierungs- und Qualifizierungstätigkeiten.
Zu Beginn sollte zunächst eine initiale Risikoanalyse erstellt werden, die dann durch die im Zuge der Validierung funktional bewerteten Einzelbereichsbetrachtungen ergänzt wird.

Dokumentation:
Die gesamte Validierung ist so zu gestalten, dass sämtliche Tätigkeiten und Ergebnisse jederzeit nachvollziehbar sind. Vorgehensweise, Akzeptanzkriterien und einzelne Schritte sollten dazu in Validierungs- und Qualifizierungsprotokollen dokumentiert werden.

Ist der Masterplan entwickelt, gilt es die Voraussetzungen dafür zu schaffen, dass ein Prozess erfolgreich laufen kann.

🏠 Planung der Bautätigkeiten

2. Die Qualifizierung von Geräten, Ausrüstung und Systemen:

EIN VALIDIERTER PROZESS LÄUFT AUF QUALIFIZIERTEN GERÄTEN!

Aus diesem Grund ist es notwendig sicherzustellen, dass alle verwendeten Geräte, Ausrüstungsgegenstände und Systeme den Anforderungen entsprechend funktionieren, d.h. qualifiziert sind.

Kerndokumente der Gerätequalifizierung:

Designqualifizierung [DQ]: Dokumentierter Nachweis, dass die Anforderungen aus den Nutzeranforderungen sowie gültigen Spezifikationen berücksichtigt und gemäß den Good Practices umgesetzt wurden.

Installationsqualifizierung [IQ]: Überprüfung der Installation gemäß den Herstellerspezifikationen.

Funktionsqualifizierung [OQ] – Operational Qualification: Überprüfung der Leistungsfähigkeit des Geräts oder der Anlage unter normalen Betriebsbedingungen.

Leistungsqualifizierung [PQ] – Performance Qualification: Nachweis, dass das Gerät unter realistischen Bedingungen, konsistente und anforderungskonforme Ergebnisse liefert.

➔ Unter Umständen können die Anforderungen der Leistungsqualifizierung innerhalb der Validierungsläufe des Gesamtsystems geprüft werden. Insbesondere dann, wenn es sich bei dem Gerät um einen Teil einer längeren Produktionsstraße handelt und/oder die Worst-Case-Bedingungen noch nicht ermittelt wurden.

Weitere Informationen zur Gerätequalifizierung finden Sie im Blogpost unter:  Requirements Engineering im GxP-Umfeld – warum gute Anforderungen Gold wert sind

🏠 Das Fundament des Hauses

3. Die Prozessentwicklung:

Wenn alle Geräte, Ausrüstungsgegenstände und Systeme ordnungsgemäß funktionieren erfolgt die Prozessentwicklung. Häufig ist zu diesem Zeitpunkt noch nicht klar, wie der Prozess im Detail ablaufen muss, um die gewünschten Ergebnisse sicherzustellen. Diese Erkenntnisse werden in Entwicklungsstudien gewonnen. Der Umfang kann hier stark variieren – liegen Erfahrungswerte vor, reduziert dies den Aufwand erheblich.

Zum Ende der Studien sollten:

• die Akzeptanzkriterien klar definiert werden können
• die kritischen Prozessparameter identifiziert worden sein
• die Prozessvalidierung geplant werden können

🏠 Die Abstimmung mit allen Handwerkern für den Hausbau

4. Die Prozessvalidierung:

Genauer ausgedrückt handelt es sich hierbei um die Planung und Durchführung der Validierungsläufe.

Validierungsplan:
Zentrales Dokument, welches den Verlauf der Validierung und die einzelnen Prüfpunkte festlegt. Es werden alle Anforderungen geprüft, sowie die kritischen Prozessparameter, Qualitätsmerkmale und die zugehörigen Akzeptanzkriterien abgedeckt.
➔ Alle Kriterien müssen auf Entwicklungsdaten oder dokumentiertem Prozesswissen basieren.

Anzahl der Testläufe:
Bei der Validierung werden in der Regel drei unabhängige Testläufe zur Überprüfung der Reproduzierbarkeit durchgeführt, wie z.B. die Herstellung von drei Chargen eines Produktes oder Teilproduktes.
Die Durchführung der Testläufe orientiert sich dabei an der maximal erwarteten Belastung in der Routine. Ergänzend können Stresstests (Worst-Case-Bedingungen) wie Produktstaus oder Stromausfälle simuliert werden.

🏠 Der Hausbau

Ergebnisse der Testläufe:
Die Ergebnisse müssen sich innerhalb der zuvor festgelegten Akzeptanzkriterien bewegen.

Validierungsbericht und Freigabe:
Nach Abschluss der Testläufe werden die Ergebnisse bewertet und in einem Validierungsbericht zusammengefasst. Mit der Freigabe durch die Qualitätssicherung (QA) wird der Prozess für die Routineanwendung freigegeben.

🏡 Die Abnahme durch die Bauherren und die Schlüsselübergabe

Sonderthema CSV:
Heute laufen fast alle Prozesse computergestützt ab. Es ist daher meist sinnvoll eine gesonderte Computer System Validierung durchzuführen oder die Weiterleitung der Informationen in den Validierungsläufen abzufragen. Die Entscheidung sollte risikobasiert getroffen werden.

Weitere Informationen zur Computer System Validierung finden Sie in unserem Blogpost unter: Systembewertung computergestützter Systeme am Beispiel eines Spektralphotometers

🏠 Anbindung an die öffentlichen Versorgungsnetze wie Strom, Wasser, Internet …

Fortlaufende Prozessverifizierung:
Die initiale Validierung ist der Auftakt eines umfassenden Lebenszyklus der einzelnen Komponenten sowie des Gesamtpozesses. Bis zu ihrem Retirement / Decommissioning ist ihre Funktionsfähigkeit regelmäßig zu überwachen.
➔ Es ist zu gewährleisten, dass der Prozess jederzeit den Anforderungen entsprechende Ergebnisse liefert.
Geeignete Werkzeuge hierfür sind: Prozess- und Produktkontrollen, Requalifizierungen, Revalidierungen, Systemtests, Kalibrierungen, In-Line-Probenmessungen …

🏠 Wartungen, Sanierungen, Renovierungen

Fazit:
Die initiale Validierung ist wie der Bau eines Hauses: Zuerst müssen die Fundamente und die Infrastruktur (Qualifizierung) überprüft und als stabil befunden werden, bevor getestet wird, ob das Haus unter normalen Nutzungsbedingungen (Prozessvalidierung) als auch bei stürmischem Wetter (Worst-Case-Bedingungen) dauerhaft standhält.

Autorin: Maria Hissung
Bild: KI generiert